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仿制藥為什么做不好？

按照大多數人的看法，中國人也許缺乏創新精神，但模仿能力超強。那么，為什么一片小小的化學藥片居然就仿不好呢？

先說技術。本文討論的小分子化學藥，其核心物質是那個被申請了專利的化學分子，專業名稱叫作“活性藥物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），制藥行業則更喜歡稱之為“原料藥”。改革開放前國內很難買到進口藥，但文獻還是能查得到的，于是一些中國制藥廠的技術人員便從文獻上印著的化學分子式著手，試著將其合成出來，中國的仿制藥時代就是這么開始的。

從無到有地合成出一個復雜的化學分子當然不是一件容易的事情，但是中國有很多優秀的化學家，大家集體攻關，很快摸到了竅門，合成出了和原料藥相同的化學分子。這是制造仿制藥最基本的要求，否則就是假藥了。

但是藥這個東西有特殊性，光是分子式相同還不行，晶型也必須合適，手性也得一致，更重要的是，合成過程中不能引入太多雜質，這一點中國仿制藥廠曾經做得不夠好，但由于國家有關部門對這個問題的高度重視，雜質問題在過去的幾年中基本上被解決了。

實驗室里的問題都好辦，一出實驗室就不好說了。同樣的工藝流程在實驗室里做沒問題，一進工廠擴大生產規模麻煩就來了，這就是為什么世界各國都對制藥廠提出了很高的要求，專門為它們制定了“藥品生產質量管理規范”（以下簡稱GMP）的原因。

中國衛生部在1988 年頒布了新中國成立以來第一個GMP，后經若干次修訂，于1998 年出版了一個正式版本，大家都習慣性地稱之為“98 版GMP”。那個年代的藥廠必須通過“98 版GMP”的資質認證，否則是不可能開工的。1998 年還發生了一件大事，國家藥品監督管理局（以下簡稱“前藥監局”）成立了，這就是現在權力極大的“中華人民共和國國家食品藥品監督管理總局”（CFDA，以下簡稱“食藥總局”）的前身。

前藥監局第一任局長是鄭筱萸，他上任后立即開始著手整治中國混亂的藥品市場，統一藥品規范，應該說取得了一定的成績。2001 年中國加入WTO，不能再強仿那些受專利保護的原研藥了，只能做仿制藥。在鄭筱萸主持下，前藥監局于2002 年出臺了中國第一部《藥品注冊管理辦法》，從此中國的仿制藥行業開始騰飛。

“從2002 年開始中國仿制藥行業進入了一個瘋狂的時期，大家都在拼命申報項目，盡可能多拿批文，這股風潮一直持續到2006 年中期達到了頂峰，短短4 年里前藥監局批了太多的許可證?！鄙虾Ｊ惺称匪幤窓z驗所的副主任藥師謝沐風對本刊記者回憶說，“那時候的藥品申報有漏洞，很多人就在鉆這個漏洞，結果到2006 年終于出事了。”漏洞就出在這部《藥品注冊管理辦法》上。

該法雖然要求口服固體制劑要做生物等效性試驗，但標準定得很低，比較的對象也不固定，申報與審批環節中又留下了太多人為操作的空間，使得造假變得極為容易和便捷，這就導致一大批本來不具備生產仿制藥能力和資質的企業輕易地拿到了許可證。

據統計，中國現有的18.9 萬余張藥品上市許可證中的95% 是在2007年以前發放的，分布在將近5000 家藥廠手里。如今全中國幾乎任何一家藥廠手里都有十幾張甚至幾十張許可證，同種藥品有幾十家甚至上百家企業在生產，這些企業為了生存，在招標時進行惡性競爭，實在做不下去了就換一張許可證接著來。

問題是，仿制藥生物等效性的指導原則和實施細則早在上世紀90 年代就已經確立了，并得到了全世界絕大部分國家藥監部門的認可。事實上，曾經擔任過美國FDA 仿制藥司副司長的華裔科學家余煊強博士甚至親自來中國和同行們進行過交流，介紹了美國仿制藥法規制定的先進經驗。

在他看來，美國仿制藥市場準入的法規路徑是基于兩個假設而制定出來的：第一，生物等效性是藥品安全性和有效性的一個良好的替代指標；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究數據對病人是等同的。全世界仿制藥的質量監控體系正是在這兩個假設的基礎上建立起來的。

前文提到，生物等效性試驗研究的是原料藥在人體血液中的行為過程。這項試驗通常是在專業的I 期臨床研究病房中開展，而血藥濃度的檢測則是在生物分析實驗室中進行，二者均需遵循相關的專業指導原則。一般情況下，主持試驗的醫生會挑選18 - 24名左右的青壯年健康男性志愿者，讓他們在專業指導下服用參比藥，然后每隔一段時間抽血，檢測藥品的有效成分在血液中的濃度，畫出一條藥時曲線。

等到藥物成分從志愿者體內全部清除出去后，再讓他們服用仿制藥，畫出第二條藥時曲線。如果兩條曲線的藥代動力學參數（主要是峰值和總面積）的幾何均值比的90% 置信區間落在80% 至125% 之間，就認為兩者是生物等效的，可以相互替代。

換個簡單通俗的說法：如果一種仿制藥的有效成分在志愿者血液中的表現與原研藥的差別在20% 以內，就可以認為這種仿制藥是安全有效的，臨床上能夠替代原研藥。影響藥品在血液中表現的原因除了原料藥本身的純度、濃度和晶型外，更重要的是輔料的質量和制劑的生產工藝。

原料藥必須首先和輔料混合，并通過一系列工藝流程被壓制成固體片劑（或裝入膠囊），才能變為病人直接口服的藥片。這個過程也是制藥行業之所以被視為高技術產業核心所在的原因，因為藥品在流通過程中必須經得起物理擠壓和化學降解，進入人體后又必須適時地崩解和釋放，這里的科技含量是很高的，差一點都不行。

具體說，當一片藥被吞進肚里后，首先要在消化道內崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃腸道吸收。這個過程如果太慢，有效成分還沒完全溶出，藥片就被排出去了，藥效根本發揮不出來，與假藥沒有區別。但如果這個過程太快，對于某些藥品來說，也有可能導致有效成分的吸收速度太快，血清濃度的峰值過高，一方面有可能帶來一定的副作用，另一方面也有可能使得藥效不夠持久。

“制藥過程很像蒸饅頭，你可以買到和人家同樣牌子的面粉，但如果酵母用得不對，水質出了問題，或者操作時有哪一步搞錯了，最后很可能蒸出一籠死面疙瘩。所以說，評價饅頭的好壞，不僅要看面粉質量好不好，更要用舌頭嘗味道?！敝x沐風對本刊記者說，“同理，評價藥的好壞，不能光看有效成分是否用對了，還要看它能否被人體吸收，這就需要一套可靠而又高效的檢測手段?！?/span>

生物等效性試驗就是大家公認的檢測手段，但這個試驗需要志愿者，又貴又麻煩。有人提出可以在燒杯里模擬藥品在人體內的行為，這就是體外溶出試驗。日本人在這方面做得很深入，謝沐風去日本進修了半年，把這套方法學了回來，從此他便積極地在國內宣傳體外溶出試驗，是國內“溶出派”的代表人物。

簡單說， 體外溶出試驗就是在37℃的容器中加介質攪拌，模仿人體消化道內的環境，然后測量一片藥在介質中的溶出曲線，與原研藥做對比。2002 版的《藥品注冊管理辦法》雖然要求藥廠做體外溶出試驗，但只要求做一條曲線、一個時間點就夠了。日本則要求至少4 條曲線，通過改變溶劑的酸堿度和攪拌速度來模擬消化能力差別很大的患者體內的環境，以便讓仿制藥能夠滿足所有病人的需要。

“溶出曲線是仿制藥質量監控的核心技術，牽一發而動全身。如果溶出曲線做到位了，那么仿制藥的生物等效性就有80% - 90% 的概率和原研藥一樣了?！敝x沐風對本刊記者說，“生產制劑的藥廠要想讓4 條溶出曲線都達標，就必須對制劑生產的各個要素，包括原料藥、輔料、設備、人員素質和工藝流程等等方面都進行深入研究，才能保證每個批次的藥品質量都維持在一個較為恒定的標準曲線之上?！?/span>

北京協和醫院藥劑科主任梅丹曾經測量過國內14 家企業生產的鹽酸二甲雙胍片的溶出曲線，發現差別巨大，有的品種在20 分鐘時就幾乎全部溶解了，但有的品種在50 分鐘后仍然只溶解了不到30%，溶出曲線的性狀也千差萬別，有的平緩，有的陡直，說明這些藥片在人體內的行為非常不統一，這就是為什么同一個品種的藥療效會有如此大差別的原因，有的像原研藥一樣好，有的則幾乎被原封不動地排出體外，等于啥也沒吃。

但是，有的藥廠即使做了4 條溶出曲線，生產出來的仿制藥質量還是不過關，原因在于他們所使用的參比制劑不是原研藥，而是已上市的其他國產仿制藥。“造成這個現象的一個原因是，當年中國進口藥品非常困難，原研藥根本進不來，中國藥企沒辦法，只能拿仿制藥當參比制劑?！?/span>

一位不愿透露姓名的醫藥行業資深人士對本刊記者說，“另一個原因則是民族主義在作怪，一些前藥監局官員不愿意把外國企業的專利藥當成黃金標準，寧可自己憑感覺制定所謂的‘國家標準’，強調‘中國特色’。豈知人家的專利藥是經過臨床試驗檢驗后證明有效的，這是個純粹的科學問題，和民族主義沒有關系。”

目前絕大部分發達國家的藥監部門都要求生物等效性試驗中的參比藥必須使用原廠的品牌藥，比如美國FDA將法定參照藥列成目錄，出版了一本橙皮書，里面幾乎全都是專利藥，除非極特殊的情況，制藥廠必須從橙皮書中選擇參比制劑，這就保證了評價標準的一致性。

但中國2002 版《藥品注冊管理辦法》中對于誰可以作為參比藥這個關鍵問題在邏輯上和科學上的要求都不明確，于是國產仿制藥即使做了生物等效性試驗，作為對照的也大都是另一種國產仿制藥。

事實上，《中國藥品管理法》對仿制藥的定義就是仿制已有國家標準的藥品，國產仿制藥仿的是一種國家標準，而不是一種具體的藥，其結果就是每一次比較帶來的20% 誤差被逐漸放大了，后面生產的仿制藥雖然符合國家藥典標準，但實際上已經和被仿的專利藥相差甚遠。兩者有效成分雖然一樣，但在人體內的代謝過程完全不同，療效也就不能保證了。

國外大藥廠的專利藥在開發過程中都經過了嚴格測試，保證對于絕大部分人群有效。但在申報專利的時候往往只列出了有效成分的分子式，配方和工藝的細節則是保密的。中國藥廠按照文獻上的記載合成出原料藥，以為大功告成了，沒想到這只是萬里長征的第一步而已。

除原料藥本身外，專利藥真正有價值的地方是制劑的配方和工藝，這也是考驗仿制藥廠技術能力的重要指標。有實力的仿制藥廠能夠從產品出發，通過逆向工程逐步倒推回去，最終生產出高質量的仿制藥。

缺乏實力的制藥廠要么弄虛作假，生產劣質的仿制藥，要么只能生產原料藥，成為前者的原材料供應商。迄今為止中國依然還只是一個原料藥的生產大國，不是仿制藥的生產大國，印度在這方面要比中國強很多，中國實際上已經變成了印度制藥企業的原料供應商。

“原料藥屬于化工產品，不屬于醫藥產品，其價值在藥品中所占的比例是很低的。中國生產的原料藥被以極低的價格賣給了歐美和印度的制藥廠，人家以此為原料，生產出來的藥品再以極高的價格賣給全世界，這就是世界仿制藥市場的現狀。”一位熟悉國際藥品市場的資深人士對本刊記者說，“另外，原料藥生產過程的污染問題很難解決，中國這么做相當于把環境污染留在了國內，把利潤讓給了國外。”

2005 年鄭筱萸因受賄罪入獄，最終被槍斃，瘋狂了4 年的中國仿制藥行業終于安靜了下來。食藥總局意識到了先前所犯的錯誤，開始了艱難的改革。改革的第一步就是大大減緩了仿制藥的審批速度，這一條甚至被當成了衡量政績的指標。據一位熟悉情況的資深人士透露，目前在食藥總局排隊的仿制藥申請已經超過了1 萬份，不少藥企怨聲載道。這還只是手續齊全挑不出毛病的申請，因為各種原因被退回的申請總數就更多了。

“這種狀況對于中國制藥業的發展帶來了很多負面影響。”這位資深人士說，“1 萬個仿制藥中有相當一部分已經完成了臨床研究，如果按照平均每個藥的研究費用為100 萬元計，這就相當于浪費了100 億元的科研投入。除此之外，如此不正常的積壓給權力尋租提供了很大的空間，延長了國內市場先進入者的獨占權和壟斷權，相當于變相提高了藥價。”

食藥總局所做的第二件事就是在2007 年出版了新版《藥品注冊管理辦法》，進一步強調固體口服制劑一定要做生物等效性試驗，并在試驗方法上和國際接軌。但是，新的注冊辦法仍然沒有從法律上、邏輯上明確必須和誰做參比，一些業內人士對此表達了不滿。

食藥總局所做的第三件事就是于2010 年出版了新的《藥品生產質量管理規范》，這個被稱為“新版GMP”的指導性文件在很多方面都做了大幅度改進，大大提高了制藥廠的資質認證難度。

本刊記者采訪的大部分業內人士都認為，經過這一輪改革后，中國仿制藥的監管體系終于開始和國際標準接軌了，2007 年以后拿到許可證的仿制藥質量應該是有保障的。問題在于，2007 年以前批準生產的仿制藥怎么辦呢？它們仍然是中國藥品市場的主力，普通老百姓平時吃到的大都是這類老藥，急需重新評價。

但這項工程涉及的利益群體太多，改革遇到了來自政治和經濟方面的雙重阻力。